Một trong những thách thức lớn mà ASEAN đang đối mặt là sự khác biệt về trình độ phát triển kinh tế giữa các quốc gia thành viên. Trong khi Singapore, Malaysia và Thái Lan có nền kinh tế tương đối ổn định, nhiều nước khác như Lào, Campuchia và Myanmar lại đang gặp khó khăn về tài chính, cơ sở hạ tầng cũng như nguồn nhân lực chất lượng cao. Điều này làm gia tăng khoảng cách giàu nghèo, gây khó khăn cho việc thiết lập các chính sách kinh tế chung và thúc đẩy quá trình hội nhập nội khối. Ngoài ra, sự phụ thuộc vào các nền kinh tế lớn bên ngoài như Trung Quốc, Mỹ và Nhật Bản cũng đặt ra những rủi ro trong trường hợp các quốc gia này thay đổi chính sách thương mại hay gặp khủng hoảng kinh tế.

Bên cạnh thách thức về kinh tế, ASEAN còn đối mặt với vấn đề an ninh và chủ quyền lãnh thổ, đặc biệt tại khu vực Biển Đông. Việc một số quốc gia thành viên có tranh chấp chủ quyền và lợi ích với nhau hoặc với các nước ngoài ASEAN làm phức tạp hoá quan hệ giữa các nước trong khối, cản trở sự đoàn kết và thống nhất trong việc giải quyết các vấn đề khu vực. Hơn nữa, sự xuất hiện của các mối đe dọa phi truyền thống như khủng bố, tội phạm mạng, dịch bệnh toàn cầu hay biến đổi khí hậu ngày càng gia tăng, gây áp lực lên khả năng ứng phó và phối hợp hành động của ASEAN. Những thách thức này đòi hỏi ASEAN phải nâng cao năng lực hợp tác nội khối, xây dựng niềm tin và các cơ chế đối thoại hiệu quả hơn để giữ vững ổn định và phát triển.