Trong lịch sử Hoa Kỳ, đã có bốn Tổng thống bị ám sát khi đang tại nhiệm. Abraham Lincoln là vị tổng thống đầu tiên bị ám sát vào năm 1865, khi ông đang xem kịch tại nhà hát Ford ở Washington D.C. Bị John Wilkes Booth, một người miền Nam ủng hộ chế độ nô lệ, bắn chết, cái chết của Lincoln đã khiến cả nước chấn động và tác động mạnh đến quá trình tái thiết sau Nội chiến. Sau đó gần hai thập kỷ, vào năm 1881, James A. Garfield cũng bị ám sát bởi Charles J. Guiteau, một người không hài lòng với cách phân phát quyền lực trong chính quyền. Mặc dù bị bắn vào tháng 7, Garfield qua đời gần ba tháng sau đó do nhiễm trùng, làm dấy lên làn sóng cải cách trong hệ thống chính quyền Hoa Kỳ.

Một trường hợp nổi tiếng khác là William McKinley, vị tổng thống thứ 25 của Mỹ, bị Leon Czolgosz bắn trọng thương vào năm 1901 trong một cuộc triển lãm ở Buffalo, New York. McKinley đã qua đời hơn một tuần sau đó vì nhiễm trùng vết thương. Vụ ám sát này góp phần nâng cao nhận thức về an ninh cho tổng thống các đời sau. Nổi bật nhất trong thế kỷ XX là sự kiện ám sát John F. Kennedy năm 1963 tại Dallas, Texas. Tại thời điểm ấy, vụ tổng thống Kennedy bị Lee Harvey Oswald bắn chết đã làm rung chuyển thế giới, để lại một dấu hỏi lớn về động cơ và những tình tiết xung quanh cái chết của ông. Các vụ ám sát tổng thống Mỹ không chỉ là những biến cố đau thương mà còn cho thấy sự phức tạp trong đời sống chính trị và xã hội của nền dân chủ Hoa Kỳ.