Xứ ủy Nam Bộ là tổ chức lãnh đạo cao nhất của Đảng Cộng sản Việt Nam tại miền Nam trong giai đoạn Cách mạng Tháng Tám năm 1945 và những năm kháng chiến chống thực dân Pháp. Ra đời trong bối cảnh tình hình chính trị, xã hội ở Nam Bộ diễn biến phức tạp, Xứ ủy Nam Bộ đóng vai trò trung tâm trong việc truyền đạt chỉ thị của Trung ương Đảng, tổ chức phong trào cách mạng và huy động các tầng lớp nhân dân tham gia vào công cuộc giành độc lập, tự do cho dân tộc. Những cán bộ Xứ ủy như Trần Văn Giàu, Lê Duẩn, Phạm Văn Bạch, Dương Quang Đông... đã không ngừng nỗ lực, hy sinh để củng cố, xây dựng hệ thống tổ chức Đảng vững mạnh ở Nam Bộ.

Xứ ủy Nam Bộ đã phối hợp chặt chẽ với các tổ chức quần chúng như Việt Minh, Thanh niên Tiền phong để phát động các phong trào đấu tranh yêu nước, nổi bật là Khởi nghĩa Nam Kỳ năm 1940 và Cách mạng Tháng Tám năm 1945. Sau khi tuyên ngôn độc lập được Chủ tịch Hồ Chí Minh đọc trong ngày 2/9/1945, Xứ ủy Nam Bộ đã khẩn trương chỉ đạo việc thành lập chính quyền cách mạng ở các tỉnh, thành phố miền Nam, đồng thời tích cực chuẩn bị lực lượng chống lại âm mưu xâm lược trở lại của thực dân Pháp. Dưới sự lãnh đạo của Xứ ủy, nhân dân Nam Bộ đã phát huy truyền thống quật cường, chủ động đối đầu với các thế lực thù địch, vừa xây dựng chính quyền, vừa tổ chức lực lượng vũ trang và đấu tranh trên nhiều mặt trận.

Vai trò của Xứ ủy Nam Bộ không chỉ giới hạn ở lĩnh vực quân sự, chính trị mà còn có ảnh hưởng sâu rộng đối với tình hình kinh tế, xã hội trong vùng. Trong thời kỳ đầu kháng chiến, Xứ ủy Nam Bộ luôn quan tâm đến việc xây dựng hậu phương, huy động mọi nguồn lực về người và của để phục vụ cho công cuộc kháng chiến lâu dài. Đồng thời, Xứ ủy cũng nhấn mạnh tới việc củng cố tinh thần đoàn kết, phát triển văn hóa, giáo dục nhằm tạo nền móng vững chắc cho sự nghiệp đấu tranh giành độc lập và bảo vệ thành quả cách mạng. Qua những giai đoạn đầy gian khổ, cơ cấu này đã thể hiện khả năng sáng tạo, linh hoạt trong lãnh đạo, góp phần quan trọng vào thắng lợi chung của nhân dân cả nước trong cuộc đấu tranh chống thực dân, đế quốc.