Thể thức thi đấu của V.League 2021 đã có sự thay đổi đáng kể so với các mùa giải trước nhằm thích ứng với tình hình dịch COVID-19 và đảm bảo tiến độ giải đấu. Mùa giải này gồm có 14 đội bóng tham dự, được chia thành hai giai đoạn chính. Giai đoạn một, các đội thi đấu vòng tròn một lượt để xác định thứ hạng từ nhất đến thứ mười bốn. Sau khi kết thúc giai đoạn này, 6 đội đứng đầu bảng xếp hạng sẽ lọt vào nhóm cạnh tranh chức vô địch, còn 8 đội còn lại sẽ bước vào nhóm tranh suất trụ hạng ở giai đoạn hai.

Ở giai đoạn hai, hai nhóm sẽ tiếp tục thi đấu vòng tròn một lượt trong nội bộ nhóm của mình. Những đội ở nhóm trên sẽ cùng nhau cạnh tranh ngôi vô địch và suất dự AFC Champions League. Ngược lại, nhóm dưới tranh đấu quyết liệt để tránh vị trí cuối bảng, đồng nghĩa với nguy cơ xuống chơi tại giải hạng Nhất mùa sau. Kết quả cuối cùng của từng đội sẽ được tính dựa trên tổng điểm cộng dồn từ cả hai giai đoạn, tạo nên sự kịch tính và bất ngờ cho toàn bộ giải đấu. Chính thể thức này đã góp phần nâng cao chất lượng cuộc đua tranh trên tất cả các vị trí, buộc mọi đội bóng đều phải tập trung thi đấu tối đa ở từng trận đấu.

Sự thay đổi về thể thức của V.League 2021 không chỉ giúp giải đấu linh hoạt ứng phó với ảnh hưởng của đại dịch mà còn tăng độ hấp dẫn và cạnh tranh giữa các câu lạc bộ. Việc chia giải làm hai giai đoạn giúp hạn chế số trận đấu, giảm thiểu rủi ro và sức ép về lịch thi đấu dày đặc. Đồng thời, người hâm mộ cũng được chứng kiến những cuộc đối đầu trực tiếp giữa các đội mạnh ở giai đoạn tranh chức vô địch, hoặc những trận đấu mang tính chất sống còn ở nhóm tranh suất trụ hạng, tạo nên bầu không khí sôi động và nhiều cảm xúc cho mùa giải đặc biệt này.